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ALGORITMO DIAGNÓSTICO (Miopatías hereditarias)
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§ Escalón diagnóstico I
a. Edad de comienzo y evolutividad
b. Sintomatología y signos clínicos
c. Rasgos clínicos especiales
d. Antecedentes familiares, etnicidad y patrón de herencia
§ Escalón diagnóstico II
a.
Estudio enzimático
b.
Estudio neurofisiológico
c.
Estudios especiales
d.
Estudio bioquímico y/o metabólico
e.
Biopsia muscular
§ Escalón diagnóstico III
a. Estudios moleculares
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Grupo de Estudio de
Enfermedades Neuromusculares Sociedad Española de Neurología
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Escalón
Diagnóstico I
a.
Edad de comienzo y evolutividad
La edad de comienzo y la
evolutividad del cuadro hasta la primera evaluación del paciente son claves
para comenzar a orientar el diagnóstico clínico del paciente. Por debajo de los 10 años, se deberán
considerar las distrofinopatías
graves y las sarcoglicanopatías como diagnósticos de probabilidad y
por encima de esa edad las distrofias
por deficit de calpaína, las distrofinopatías más leves y sarcoglicanopatías serían
las entidades más frecuentes. Por
encima de los 30 años, las distrofias más frecuentes son las de herencia
dominante, existen algunos casos muy benignos de distrofinopatías y es la edad
de aparición de algunos tipos especiales de distrofias distales o las oculofaríngeas.
b.
Sintomatología
y signos clínicos
La mayoría de procesos
miopáticos tienen en común el síntoma de la debilidad, generalmente
progresiva y de predominio proximal, aunque también se afecta la musculatura
axial, facial y/o distal en mayor o menor grado dependiendo de las entidades.
Junto a la debilidad, la mayoría de miopatías presentan atrofia del
tejido muscular con pérdida de volumen y alteración de la consistencia,
pudiendo llegar a la total sustitución de las fibras musculares por tejido
graso. Los reflejos osteotendinosos suelen estar disminuidos o ausentes cuando la debilidad es
muy marcada. Esta sintomatología es en unas miopatías, constante y progresiva
(distrofias y la mayoría de miopatías estructurales), mientras en otras los
síntomas se presentan de forma episódica en relación con diferentes estímulos
generalmente relacionados con situaciones de mayor demanda energética del
tejido muscular (miopatías metabólicas) aunque también en éstas pueden existir
síntomas constantes y una evolución progresiva. Conviene indagar sobre la
existencia de determinadas manifestaciones neurológicas o extramusculares en
familiares directos que sugieran un trastorno multisistémico. La exploración
clínica debe incluir una valoración de los déficits motores excluyendo otros
rasgos (fasciculaciones, trastornos sensitivos, etc...) que sugieran una
naturaleza no primariamente miopática del proceso.
c.
Rasgos clínicos especiales
La miotonía aunque es una característica de varias miopatías,
lo es fundamentalmente de la distrofia miotónica. La pseudohipertrofia gemelar sugiere una distrofinopatía o una
sarcoglicanopatía, pero puede verse en una distrofia por deficit de calpaína e
incluso en procesos neurógenos. Las contracturas
articulares o la espina rígida pueden sugerir los diagnósticos de una
distrofia de Emery-Dreyfuss o una congénita. La afectación oculomotora puede darse en procesos distróficos
como la oculofaríngea y en cuadros de origen mitocondrial. Cuando las
manifestaciones extramusculares son muy floridas, alcanzando todos los órganos
de la economía, debemos pensar en la posibilidad de una encefalomiopatía
mitocondrial o en una distrofia congénita con participación del SNC en algunos
casos. La afectación miocárdica puede
ser predominante en algunas distrofinopatías incluso muy leves, en las
distrofias por deficit de lamina A/C, en algunas desminopatías, en la distrofia
miotónica, en la distrofia de Emery-Dreyfuss y en miopatías metabólicas
(glucogenosis y mitocondriales) o inflamatorias.
d.
Antecedentes familiares, etnicidad y patrón
de herencia
La anamnesis debe prestar
atención a los antecedentes familiares de consanguinidad o de historia familiar
de procesos similares. Hay que recordar que en determinadas regiones o en
pacientes de grupos étnicos bien diferenciados existen tipos de distrofias
sobrerrepresentados, muchas veces con una única mutación predominante que
debería ser investigada de forma prioritaria (mutación 2362 AG->TCATCT en el
gen de la calpaína entre vascos o mutación C283Y en el gen gamma-sarcoglicano
entre gitanos).
Escalón
Diagnóstico II
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Escalón diagnóstico II
a.
Estudio enzimático
Una práctica clínica simple y
muy útil es la determinación de la tasa sérica de las enzimas musculares.
Las transaminasas GOT y GPT no son enzimas específicamente musculares, pero
pueden elevarse en procesos miopáticos. Ante toda sospecha de de hepatitis
anictérica hay que contemplar la posibilidad de que se trate de una miopatía y
realizar la determinación de creatínkinasa (CK), que es un enzima
fundamentalmente muscular, por lo que su elevación sugiere destrucción de
fibras musculares. Su normalidad no excluye la presencia de una miopatía.
b.
Estudio neurofisiológico
La electromiografía (EMG) consiste
en recoger los potenciales de acción muscular mediante un electrodo bipolar de
aguja insertado en el músculo. Su utilización combinada con la
electroneurografía permite establecer el diagnóstico diferencial con otros
procesos no primariamente miopáticos (p.ej., neuropatías, enfermedad de
motoneurona, síndromes de la unión neuromuscular), cuya sintomatología incluye
la debilidad muscular. Un patrón EMG se define como miopático, cuando incluye
rasgos como la ausencia de actividad espontánea en reposo o de incrementos significativos
de la actividad insercional, la aparición de un patrón interferencial al mínimo
esfuerzo, o de potenciales de unidad motora de pequeña amplitud y duración, frecuentemente
polifásicos. Algunas miopatías presentan un patrón EMG con rasgos más típicos
de los procesos neurogénicos, o mixto, por lo que el valor de esta técnica
aislada es a veces limitado.
c.
Estudios especiales
La TAC o la RNM muscular pueden
ser muy útiles para analizar el patrón de afectación topográfica sobre todo en
los estadios iniciales. No existe un patrón específico para todas y cada una de
las entidades pero en las distrofias de cinturas por déficit de calpaína existe
una afectación predominante del compartimento posterior en muslos y piernas
mientras que las distrofinopatías la afectación predominante es anterior en
muslos. En las distrofias distales el TAC puede ayudar a la exploración clínica
para delimitar los grupos más afectos. Es importante recalcar que estas
exploraciones deben ser realizadas en fases precoces si se quiere que tengan
valor de cara al diagnóstico diferencial.
d.
Estudio bioquímico y/o metabólico
Los estudios bioquímicos han contribuido
de manera decisiva al conocimiento de los mecanismos de obtención de energía de
la fibra muscular, en la actualidad su valor diagnóstico ha quedado un poco
devaluado por su inespecificidad. Existen algunos tests funcionales como la prueba
de ejercicio en situación de isquemia, o el test de provocación con
infusión de iones que tratan de provocar la sintomatología característica
de algunas miopatías metabólicas.
e.
Biopsia muscular
La biopsia muscular consiste
en la obtención de una muestra de tejido muscular y puede realizarse a cielo abierto
con anestesia local a través de una
pequeña incisión en la piel o
mediante una aguja especial con un trocar. La sencillez de esta última técnica
se ve contrarrestada por la inferior calidad de la muestra conseguida. Los
músculos más frecuentemente biopsiados son el biceps braquial, el deltoides y el
cuádriceps femoral (deben evitarse los músculos más afectados clínicamente). El
procesamiento de la biopsia muscular debe ser cuidadoso, asegurándose que la congelación
se haga correctamente evitando artefactos que comprometan su utilidad diagnóstica.
El músculo así obtenido, se puede someter
a diversas tinciones para microscopia óptica y electrónica o estudios de tipo
inmunohistoenzimático permitiendo llegar al diagnóstico definitivo de una gran
cantidad de procesos. Las características histológicas que sugieren un proceso
primario de músculo incluyen la variabilidad
del tamaño de las fibras musculares, la centralización de los núcleos, los
fenómenos de degeneración-regeneración, la necrosis o división de las fibras,
la presencia de infiltrados inflamatorios o de material de depósito y las
anomalías de las organelas celulares. En algunas miopatías la
afectación histológica es selectiva para un tipo de fibras o patognomónica de
una determinada entidad nosológica, pero en la mayoría de procesos las
tinciones selectivas o la determinación de proteínas por procedimientos inmunológicos
(Western-Blot) son necesarias para llegar a un diagnóstico que debe ser confirmado
mediante estudios moleculares.
Escalón
Diagnóstico III
a.
Estudios moleculares
El análisis genético que constituye
la prueba diagnóstica de certidumbre, puede ser de tipo indirecto o directo.
Con el primero se estudian los haplotipos construidos con diferentes marcadores
genómicos que segreguen con la enfermedad en una determinada familia, mientras
que con el segundo se buscan las diferentes mutaciones directamente por lo que
es de mayor certidumbre. Cuando se trata de buscar una mutación puntual la técnica
más utilizada fura de del estudio de mutaciones concretas en grupos humanos
concretos es la de screening de variaciones en la conformación de las secuencias
(SCCP, DGE o similares). En estas técnicas se analiza el gen exóin por exón lo
que dependiendo de la cantidad de exones de cada gen supone una gran carga de trabajo.
Con ello no están detectadas todas las mutaciones pues la técnica tiene hasta
un 20% de falsos negativos y no detecta las alteraciones en los intrones. Entre
los falsos positivos están las variantes polimórficas de la secuencia que no
son responsables de la patología por lo que después de esta técnica hay que
conformar la mutación mediante secuenciación directa. En el caso de las
miopatías y encefalomiopatías mitocondriales el estudio molecular debe
realizarse en los tejidos de mayor afectación. Así la presencia de deleciones
del ADN mitocondrial asociadas a los cuadros de oftalmoplejia externa
progresiva debe realizarse en músculo ya que no suele ser muy rentable en
sangre periférica. Sin embargo los cuadros de encefalomiopatías mitocondriales
asociados a mutaciones puntuales del ADN mitocondrial pueden estudiarse en ADN
procedente de linfocitos de sangre periférica.
Grupo de Estudio de Enfermedades Neuromusculares
Sociedad Española
de Neurología www.sen.es (creado Julio del 2004)
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