ENFERMEDAD DE FABRY

INTRODUCCIÓN

En 1898, dos dermatólogos Johan Fabry en Alemania y William Anderson en Gran Bretaña, publicaron de forma independiente un artículo sobre la patología conocida actualmente como enfermedad de Fabry. En 1947 se sugirió por primera vez que se trataba de una enfermedad por «acúmulo» porqué en todos los órganos afectos se encontraban vacuolas anómalas. En 1963 el material acumulado en esas vacuolas fue identificado como glicoesfingolípidos de los cuales el predominante es globotriaosilceramida (GB-3 o GL-3)

Poco después se identificó la causa de la enfermedad como un déficit de la enzima responsable del catabolismo de GB-3: la α-galactosidasa (α-GAL). Este descubrimiento permitió realizar desde entonces el diagnóstico de la enfermedad mediante la determinación de los niveles de α-GAL.

La enfermedad de Fabry es en realidad un complejo sindrómico caracterizado por la afectación de múltiples órganos de la economía: riñones, corazón, aparato gastrointestinal, ojos, piel, sistema nerviosos central y periférico.

Los síntomas de la enfermedad de Fabry se inician típicamente en la infancia en forma de acroparestesias. Además los pacientes presentan desde jóvenes unas lesiones papulares purpúricas diseminadas especialmente localizadas en tronco, así como una diaforesis disminuida. Presentan también una lesión corneal típica.

La enfermedad progresa lentamente y los síntomas renales, cardíacos y neurológicos suelen aparecer entre los 35 y 40 años. En realidad muchos pacientes no son diagnosticados hasta que aparece sintomatología renal o cardiaca. Incluso puede ocurrir que la ausencia de angioqueratomas dificulte el diagnóstico de la enfermedad y los pacientes entren en insuficiencia renal terminal sin haber sido diagnosticados de enfermedad de Fabry.

HERENCIA

La enfermedad de Fabry se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X, de manera que las mujeres son portadoras y los varones padecen la enfermedad. Los hijos varones de una mujer portadora tienen el 50% de probabilidades de padecer la enfermedad y las hijas tiene un 50% de probabilidades de ser portadoras. Un varón afecto nunca tendrá hijos afectos y todas sus hijas serán portadoras. Las mujeres portadoras suelen tener pocos síntomas atribuibles a la enfermedad pero en ocasiones pueden presentar una forma florida. Esto es debido a la inactivación no aleatoria del cromosoma X. Las mujeres tienen en todas sus células uno de los dos cromosomas X inactivados y esto, en principio ocurre de forma aleatoria, de manera que el 50% de las células deberían tener inactivado el cromosoma X paterno y el otro 50% el materno9. Por motivos no bien conocidos, esto, en ocasiones, no es así y hay una inactivación preferencial de uno de los dos cromosomas. Así pues, si el cromosoma preferentemente inactivado es el que no lleva el gen con la mutación, la mujer tendrá en la mayoría de sus células el gen mutado en el cromosoma X activo y por lo tanto presentará clínica atribuible a la enfermedad.

DIAGNÓSTICO

Para la realización del diagnóstico de la enfermedad de Fabry es esencial la sospecha clínica inicial. La presencia de antecedentes familiares es de gran ayuda pero en muchas ocasiones no son evidentes. En la infancia y juventud la enfermedad de Fabry se puede confundir con fiebre reumática, eritromelalgia, síndrome de Raynaud, lupus, esclerosis múltiple, artritis juvenil.

El diagnóstico clínico de la enfermedad debe incluir:

-  Analítica general en sangre (incluye determinar los niveles de α-GAL)

-  Analítica de orina (microalbuminuria)

-  Rx de tórax.

-  Resonancia magnética convencional

-  Ultrasonografia renal

-  ECG.

-  Ecocardiograma.

-  Electromiografia (EMG)

-  Estudio oftalmológico con lámpara de hendidura. 

-  Audiometría.

El diagnóstico bioquímico de la enfermedad se realiza mediante la determinación de niveles de α-galactosidasa en leucocitos o plasma, mientras que el diagnóstico molecular de la enfermedad se realiza identificando la mutación en el gen de la α-galactosidasa. El diagnóstico molecular nos permite designar la mutación responsable de la enfermedad en cada individuo y confirmar con ello el diagnóstico de enfermedad de Fabry, por otra parte puede permitir correlacionar el genotipo con el fenotipo.

En la actualidad es factible la realización de diagnóstico prenatal tanto a nivel bioquímico como molecular. Se puede practicar una biopsia de vellosidades coriales en las semanas 9-11 de embarazo y determinar tanto los niveles de α-galactosidasa como la mutación (si ésta es previamente conocida).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA ENFERMEDAD

-   Dolor de carácter neuropático de topografía acral (acroparestesias)

-   Angioqueratomas: constituyen el rasgo clínico más característico de la enfermedad y están presentes en prácticamente todos los varones, cuyo color oscila de azulado a rojo y que se localizan preferentemente en región glutea, ombligo y caderas. 

-   Hipohidrosis (anhidrosis): suele aparecer en la infancia o adolescencia y se atribuye a un daño selectivo de los nervios periféricos o al depósito de GB-3 en los capilares que rodean las glándulas sudoríparas. La imposibilidad de sudar da lugar a una intolerancia al calor, al frío y al ejercicio. En un 50% de los casos también hay una reducción de la producción de lágrimas y saliva.
-   Alteraciones oculares: La lesión ocular más típica es la «córnea verticilata». Consiste en unas opacidades radiadas a nivel de la córnea que sólo se ven a través de la lámpara de hendidura.
-  Manifestaciones gastrointestinales: son debidas al depósito de GB-3 en los vasos mesentéricos y en los ganglios autonómicos. Los síntomas son diarrea episódica, distensión postprandial, dolor abdominal, saciedad precoz, náuseas y vómitos.
-   Manifestaciones cardíacas: La afectación cardíaca más frecuente es la miocardiopatía hipertrófica, seguida por la afectación valvular (especialmente insuficiencia mitral), cardiopatía isquémica y arritmias.
-  Manifestaciones neurológicas: Los pacientes con enfermedad de Fabry son más vulnerables a los accidentes vasculares cerebrales (DVC) por trombosis de pequeñas arterias engrosadas por el acúmulo vascular de GB-3. La formación de trombos se ve potenciada por la adhesión de neutrófilos y monocitos a la pared endotelial. La afectación neurológica se puede manifestar como: DVC, accidentes isquémicos transitorios, hemiparesia, vértigo, diplopía, disartria, cefalea, hemiataxia o demencia. Pueden presentar un cierto grado de hipoacusia neurosensorial.

-   Manifestaciones pulmonares: no suelen ser muy llamativas en la enfermedad de Fabry. Son consecuencia del estrechamiento de la vía aérea por el depósito de glicoesfingolípidos. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) aparece en fases avanzadas.

-   Manifestaciones renales: El depósito de GB-3 se inicia en el glomérulo, traduciéndose en una primera fase en una fusión de los podocitos y una leve proteinuria ocasionalmente con microhematuria. La afectación tubular suele ser posterior a la glomerular pero clínicamente el defecto de concentración renal suele aparecer antes que la proteinuria. A medida que evoluciona la enfermedad aparece una insuficiencia renal progresiva que suele alcanzar la etapa terminal entre los 30 a 50 años.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la enfermedad de Fabry tiene como objetivo la disminución o abolición de acúmulo de GB-3. Dicha acción debería frenar y/o revertir la afectación sistémica de la enfermedad. La disminución de niveles de GB-3 se puede conseguir mediante la administración de α-galactosidasa ya sea de forma exógena (administración endovenosa del enzima) o endógena (administración del gen α-gal funcionante). De estas posibilidades sólo el tratamiento mediante remplazamiento enzimático está disponible. Actualmente existen dos tratamientos de remplazamiento enzimático con α-galactosidasa: FABRAZYME®‚ (algasidasa beta, GENZYME) y REPLAGAL®‚ (algasidasa alfa, TKT). Ambos tratamientos se administran cada 15 días, por vía endovenosa, pervita.

La aparición de un tratamiento realmente efectivo para la enfermedad de Fabry abre las puertas al tratamiento de otros procesos de carácter hereditario.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1.  Fabry J: Ein Beitrag Zur Kenntnis der Purpura haemorrhagica nodularis. Arch Dermatol Syphilis 43, 187-200, 1898. Ref Type: Generic.

2.  Anderson WA: A case of angioqueratoma. Br J Dermatol 10, 113-117, 1898. Ref Type: Generic.

3.  Brady RO, Gal AE, Bradley RM, Martensson E, Warshaw AL, Laster L: Enzymatic defect in Fabry’s disease. Ceramidetrihexosidase deficiency. N Eng J Med 296, 1163-1167, 1967. Ref Type: Magazine Article.

4.  Elleder M, Aschermann M: Cardiac manifestations in Fabry disease. J Inherit Metab Dis 24 (Supl. 2): 75-83, 2001.

5. Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA, III, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, Balow JE, Brady RO: Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. JAMA 285:2743-2749, 2001.